Транспортер серотонина поддерживает термогенез бурой жировой ткани человека.

Природный метаболизм (2023 г.) Цитировать эту статью

281 Доступов

19 Альтметрика

Подробности о метриках

Активация бурой жировой ткани (БЖТ) у человека является стратегией лечения ожирения и метаболических заболеваний. Здесь мы показываем, что транспортер серотонина (SERT), кодируемый SLC6A4, предотвращает опосредованное серотонином подавление функции BAT человека. Секвенирование РНК первичных коричневых и белых адипоцитов человека показывает, что SLC6A4 высоко экспрессируется в человеческих, но не мышиных, коричневых адипоцитах и BAT. Серотонин уменьшает несвязанное дыхание и уменьшает разобщающий белок 1 через рецептор 5-HT2B. Ингибирование SERT селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралином предотвращает захват внеклеточного серотонина, тем самым усиливая подавляющее действие серотонина на бурые адипоциты. Кроме того, мы видим, что сертралин снижает активацию БАТ у здоровых добровольцев, а у пациентов, получающих СИОЗС, не наблюдается поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы БАТ при комнатной температуре, в отличие от контрольной группы. Ингибирование термогенеза BAT может способствовать увеличению веса, вызванному СИОЗС, и метаболической дисфункции, а снижение действия периферического серотонина может быть подходом к лечению ожирения и метаболических заболеваний.

Идентификация БАТ у взрослых людей примерно 15 лет назад возродила интерес к активации этой ткани в качестве новой стратегии лечения ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа и дислипидемия1. БЖТ — это термогенный орган, который увеличивает расход энергии (ЭЭ) для выработки тепла в процессе, называемом несократительным термогенезом, поддерживающем температуру тела в холодной среде2. Это достигается в первую очередь за счет уникального термогенного белка-разобщителя белка 1 (UCP1), который позволяет трансдукцию электрон-протонного градиента разъединить производство энергии от синтеза аденозинтрифосфата в BAT. Человеческая БАТ сохраняет много общего с БАТ грызунов; например, BAT человека способствует несократительному термогенезу3, содержит функциональный UCP1 (ссылка 4), активируется холодом5,6 и находится под симпатической регуляцией7. Человеческая БЖТ демонстрирует значительное поглощение глюкозы в дополнение к использованию локальных запасов триглицеридов и других энергетических субстратов для подпитки термогенеза, индуцированного холодом (CIT)8. Такое высокое поглощение глюкозы используется с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ-ПЭТ), обычно в сочетании с КТ (ПЭТ-КТ), для количественной оценки массы БЖТ и действия в качестве маркера активности у людей9. У взрослого человека BAT обнаруживается в нескольких местах, таких как надключичные, подмышечные, паравертебральные и околопочечные жировые отложения, а масса и активность BAT снижаются при ожирении5,10,11. Помимо увеличения ЭЭ, активация БАТ у людей улучшает чувствительность к инсулину12 и клиренс липидов13, а наличие БАТ связано со снижением кардиометаболических заболеваний, особенно у людей с ожирением14. Таким образом, существует значительный интерес к активации БАТ в качестве нового метода лечения кардиометаболических заболеваний.

Первоначальное доказательство концепции о том, что активность BAT может быть увеличена у взрослых людей, было получено в ходе исследований с использованием повторяющегося прерывистого воздействия холода15,16. Однако воздействие холода занимает много времени и может вызвать дискомфорт, поэтому фармакотерапия для активации БАТ при комнатной температуре может быть более подходящим терапевтическим подходом. На сегодняшний день исследования на взрослых людях в основном ограничиваются симпатомиметиком мирабегроном (β3-агонистом), который увеличивает ЭЭ и улучшает метаболические параметры; однако мирабегрон повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений, что ограничивает возможность постоянного применения7,17,18. Были идентифицированы многочисленные факторы, которые вызывают потемнение и увеличивают ЭЭ у грызунов, такие как фактор роста фибробластов 21 и несколько костных морфогенных белков19; однако ни один из этих агентов еще не привел к успешному лечению пациентов. Важно отметить, что существуют различия в регуляции БАТ человека и мыши, примером чему служат глюкокортикоиды, которые резко повышают активность БЖТ у людей, но снижают термогенез у грызунов20. Эти результаты подчеркивают необходимость анализа физиологии BAT у человека, чтобы понять пути, регулирующие активацию BAT у человека, и разработать безопасные методы лечения. Данные иммортализованных бурых адипоцитов человека предоставили дополнительное понимание этих путей21,22; однако иммортализация может изменить молекулярную подпись клеток. Таким образом, первичные бурые адипоциты человека являются важной моделью для идентификации новых генов и путей, регулирующих функцию BAT человека in vivo.

25-fold more highly in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1a and Extended Data Fig. 1b). We performed pathway analysis to identify canonical pathways whose components were more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1b). Of most interest was the serotonin degradation pathway, highlighting a possible role for serotonin metabolism in BAT function (Fig. 1b). This led us to prioritize and investigate the role of serotonin uptake by SLC6A4 in human BAT./p>2 and adjusted P values (Padj) <0.05), DIO2 is highlighted in grey owing to the log2(fold change) being 1.99. b, Top canonical pathways enriched in paired human white and brown adipocytes with z scores >2. eNOS, endothelial nitric oxide synthase; RXR, retinoid X receptor; VDR, vitamin D receptor; VEGF, vascular endothelial growth factor. c,d, qPCR of paired human white (yellow columns) and brown adipocytes (red columns; n = 12 biologically independent samples per group) (c) and paired murine inguinal/beige (blue columns) and brown adipocytes (red columns; n = 4 biologically independent animals per group) (d). e, 3H-serotonin uptake with and without increasing concentrations of the SERT inhibitor sertraline (1 nM to 10 μM) in paired human white and brown adipocytes (n = 6 biologically independent samples per group). ***P < 0.0001 for sertraline concentrations ≥10 nM versus brown adipocyte vehicle. Data are mean ± s.e.m. Data were analysed using DESeq2 (a), Ingenuity Pathway Analysis (Qiagen) (b), multiple paired t-test (Holm–Sidak) (c,d) or two-way repeated measures ANOVA with Sidak multiple comparisons (e). Significant P values are detailed in the respective panels. IC, internal control./p>200-fold greater in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1c). The serotonin-metabolizing enzyme monoamine oxidase A (MAO-A) was also more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1c). Both the serotonin 2A and 2B receptors (5-HT2A/2B; HTR2A/B) were expressed in human brown and white adipocytes, although 5-HT2A mRNA levels were lower in brown adipocytes (Fig. 1c). The 5-HT2C (HTR2C), 5-HT3A-E (HTR3A-E), 5-HT6 and 5-HT7 receptors were not expressed in either cell type; the lack of 5-HT3A expression is of note because this receptor has been implicated in serotonin-mediated suppression of murine BAT thermogenesis28. There was no substantial expression of other 5-HT receptor subtypes in human brown adipocytes in the RNA-seq data (Extended Data Table 1)./p> 0.3) (Fig. 3i). The difference in 18F-FDG uptake by BAT between the SSRI and placebo phases correlated with the difference in CIT (Extended Data Fig. 4j). Circulating sertraline and its active metabolite norsertraline (Extended Data Fig. 4k,l) were detected only on the sertraline phase, but concentrations did not correlate with any measurements of BAT activity (see Source data for Fig. 3 and Extended Data Fig. 4)./p>

1.5 g ml−1 normalized to body mass, which corresponded to tissues with a radio density on the CT scan with Hounsfield units between −190 and −109. Participants were classified into ‘BAT-positive’ or ‘BAT-negative’ based on the above analysis. The mean SUV and the volume of BAT with detectable 18F-FDG uptake were calculated for the BAT-positive patients./p>

2) were generated using Prism v.9 (GraphPad). RNA-seq data generated this study have been uploaded to ArrayExpress (E-MTAB-101123; details in Source data for Fig. 1)./p>

2 log2-fold change and adjusted P value < 0.05) in paired human (a) white and (b) brown adipocytes. Transcripts are presented from top to bottom in decreasing order of differential expression between cell types, while the colour scale ranges from red (highest expression) to white (lowest expression). Log10 values ≤ 0 are presented as 0 on the heatmap./p>